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路德维希研究确定了许多类型癌症的致命弱点

2019年8月22日,纽约- 路德维希癌症研究的一项研究揭示了由一种称为MYC的常见癌症基因驱动的肿瘤中的一种新的脆弱性。它发现,这种癌症高度依赖于细胞制造脂肪和其他脂质的机制。

在路德维希癌症研究所科学主任Chi Van Dang和斯坦福大学研究员Dean Felsher和Richard Zare的带领下,该研究还确定了与MYC驱动的癌症相关的脂质特征。此外,它表明癌细胞偏爱制造脂质而不是将其作为营养物进口,可以用于开发广谱恶性肿瘤的新疗法。该论文发表在最新一期的细胞代谢中。

“没有生长的细胞会从血液中带来营养,并产生一些他们需要的其他代谢分子,”Dang解释道。“但如果你是一个快速复制的癌细胞,你需要更多的细胞构建块才能继续增殖。”

Dang的实验室之前发现,MYC在癌症中的失调会改变细胞的新陈代谢,并详细说明这种基因表达的主要调节因子如何激活细胞分子构建块的产生,包括蛋白质和DNA的成分。但致癌的MYC如何改变基因表达以驱动脂质合成尚不清楚。脂质是细胞的关键成分:它们构建细胞膜,在蛋白质功能,代谢反应和分子信号传导中发挥重要作用。

在正常细胞中,一种名为SREBP1的膜结合蛋白监测并控制脂质生成。当它感知细胞膜中的低胆固醇水平时,SREBP1进入细胞核并激活参与脂质合成的基因的表达。

博士后研究员Arvin Gouw曾在Dang的实验室工作,目前在Felsher的研究中 - 同事们发现MYC蛋白可以增强SREBP1的表达。“MYC所做的是让SREBP过度加速,SREBP会跳到参与脂质合成的基因上,”Dang解释道。“但我们还发现,MYC与SREBP1结合的基因相同,两者合作将脂质合成推向更高的水平。”研究人员表明,MYC控制着几乎所有脂质合成阶段所需的基因表达,从前体分子的产生到对大而复杂脂质的最后润色。

为了进一步研究这一现象,博士后研究人员Katy Margulis及其同事使用了DESI-MSI(一种用于分析Zare实验室开发的完整组织中代谢物的技术)来描绘致癌MYC如何改变肿瘤的脂质含量。这些研究表明,在MYC驱动的癌细胞中,一种称为甘油磷酸甘油的脂质特别丰富。研究人员甚至发现了与此类肿瘤相关的脂质特征,可用作诊断标记。

研究由Felsher实验室设计的小鼠,根据需要产生MYC驱动的血液,肺,肾和肝癌,这表明这些肿瘤高度依赖于脂肪酸的合成。抑制该过程的早期步骤导致诱导的肿瘤和植入小鼠的MYC驱动的人肿瘤的消退。结合鉴定脂质特征和由致癌MYC激活的基因,这些数据为开发治疗多种癌症的新药提供了具体信息。

“非常多样化的专业知识对这项研究至关重要,”Dang观察到。“将这些不同的技术和专业知识结合在一起,可以深刻理解我们以前没有过的好主意,并且它说明了跨学科合作的力量。”

该研究结果尤其值得注意,因为MYC是人类癌症中第三大扩增基因。研究人员表明,即使是主要由其他致癌基因驱动的肿瘤,如果间接激活MYC,也容易抑制脂肪酸的产生。

就他而言,Dang现在有兴趣揭示癌细胞如何感知需要制造哪种脂质以及这些信息如何影响MYC对脂质合成的激活。

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