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三种类似的前线乳腺癌药物的比较揭示了重要的差异

每年,美国超过250,000名女性被诊断患有乳腺癌。当早期发现时,最常见形式的患者 - 激素受体阳性(HR +)和HER2受体阴性 - 通常对治疗反应良好。但对于那些处于晚期阶段的人来说,在最近出现一种名为CDK4 / 6抑制剂的新型药物之前,几乎没有治疗方案。

这些抑制剂在阻断肿瘤生长,阻止疾病进展和提高生存率方面表现出显着效果,导致FDA快速批准迄今为止三种此类药物的批准。如今,它们被用作晚期HR + / HER2-乳腺癌患者的一线药物。虽然这些药物具有相同的5分快3网址—大发快三必中工计划学靶标并且经常互换使用,但越来越多的证据表明它们具有重要的潜在差异。

现在,位于布拉瓦特尼克研究所和麻省总医院的系统药理学实验室的哈佛医学院研究人员对乳腺癌细胞系和动物中目前批准的三种CDK4 / 6抑制剂进行了第一次头对头比较。

他们的研究结果于8月15日发表在“细胞化学5分快3网址—大发快三必中工计划学”杂志上,揭示了美国食品和药物管理局指定为突破性疗法的药物成员之间5分快3网址—大发快三必中工计划活性差异显着且迄今为止差得很少。作者说,一种抑制剂 - 特别是abemaciclib - 显示出独特且潜在有利的治疗活性,可以帮助设计更好的治疗策略,包括优化的联合治疗和规避耐药性。

“尽管工业药物发现很复杂,但许多药物的活动在获得FDA批准时尚未完全了解,”高级研究作者Peter Sorger说,HMS Otto Krayer HMS系统药理学教授5分快3网址—大发快三必中工计划学和系统药理学实验室主任。“在这种情况下,似乎药物abemaciclib可能会意外地对那些对课堂上其他药物没有反应的患者起作用。”

在他们的研究中,由共同第一作者Marc Hafner和Termeer Fellow Caitlin Mills带头的Sorger及其同事与Mass General的Termeer靶向治疗中心的研究人员合作,组建了一支具有基础科学和临床专业知识的跨学科团队。需要全面比较药物。

“鉴别确切的目标抑制特征和这些治疗剂的5分快3网址—大发快三必中工计划学效应是至关重要的,因为在某些情况下,这些差异可以解释为什么一个有效,另一个没有用,”研究共同资深作者,Termeer主任Dejan Juric说。中央。“彻底和精心设计的研究是了解如何最好地对这些变革药物进行排序或组合的唯一方法,并确定哪种药物对任何个体患者最有益。”

突破家庭

细胞依赖于称为CDK(细胞周期蛋白依赖性激酶)的蛋白质家族来控制细胞分裂的复杂过程。这些蛋白质在癌细胞中通常功能失调,导致异常分裂和不受控制的细胞生长。早期阻止肿瘤中CDK活性的尝试导致临床试验失败,因为第一代抑制剂影响广泛的CDK蛋白,导致正常细胞和癌细胞不加区别地死亡。

2015年,FDA批准了palbociclib,这是一种有前景的药物,专门针对CDK4和CDK6蛋白。这种高特异性导致在停止肿瘤生长和延长无进展存活率和毒性降低方面的显着改善。其他两种CDK4 / 6抑制剂,abemaciclib和ribociclib,不久后被批准,全部用于晚期HR + / HER2-乳腺癌患者。

虽然批准用于相同的临床适应症,但这些药物的化学结构不同。尽管有报告称患者存在不同的副作用,但目前尚不清楚它们是否确实具有功能等同性。

为了调查,Sorger,Juric及其同事应用了一系列强大的实验方法。在几年的时间里,该团队分析了三种CDK4 / 6抑制剂中每一种在细胞系和动物模型中的各种剂量和剂量时间的分子活性。他们分析了这些药物对细胞生长速度,活力,基因表达和蛋白质活性等的影响。

甜蜜点

对一组35种不同乳腺癌细胞系的测试揭示了药物5分快3网址—大发快三必中工计划活性的关键差异。正如预期的CDK4 / 6特异性抑制剂,所有三种药物都停止了细胞的生长,分析显示。

然而,在较高剂量下,仅abemaciclib引起显着的癌细胞死亡,表明该药物可能仅影响除CDK4 / 6以外的蛋白质。即使以较高剂量给药,Palbociclib和ribociclib对细胞死亡的影响也很小。

进一步分析证实,abemaciclib具有独特的特征。该药物最有效地抑制CDK4 / 6,并且在高剂量时,它还影响其他蛋白质的活性,在某些方面作为pan-CDK抑制剂起作用。移植人乳腺癌肿瘤的小鼠的测试肯定了这些观察结果。

在另外的实验中,研究人员开发了对药物palbociclib有抗药性的乳腺癌细胞系,这种情况也常常影响临床患者。这些细胞系不受ribociclib的影响,细胞继续生长和增殖,但确实对abemaciclib治疗有反应。工程化不受CDK4 / 6抑制影响的细胞也对abemaciclib有反应,但对其他两种药物没有反应 - 进一步证明了abemaciclib的泛CDK活性。

“无论是偶然还是设计,abemaciclib似乎已经达到了一个甜点,它在某些方面比其他CDK4 / 6抑制剂更有效,但可能比早期的泛CDK抑制剂毒性更小,”该研究的共同作者Kartik Subramanian说。 ,系统药理学实验室的HMS博士后研究员。

基于这些结果,作者提出abemaciclib可能对一部分对治疗无反应或对其他CDK4 / 6抑制剂产生抗性的肿瘤具有额外的治疗益处。他们引用了一项案例研究,其中患者的转移性肿瘤在对palbociclib产生耐药后再次出现。她被转换为abemaciclib,导致肿瘤大小显着减少,并继续用药物成功治疗。

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